醫院是一個很神聖的地方，可以將生病、受傷的患者治癒，不過所有東西都是一體兩面，例如流感季節時醫院就是傳播疾病的溫床，這篇文章的主角主要也是發生在醫療院所，當你住院越久、服藥越久，越有機會碰到它，它就是困難梭狀桿菌（clostridium difficile）
💀 細菌介紹
困難梭狀桿菌是一種厭氧性的革蘭氏陽性菌，在體外環境會形成孢子，可以抵抗熱、化學藥劑（清潔液）、酒精，它可以生活在醫療環境中，藉由醫療行為或是糞口傳染傳播出去
▶ 因為不容易培養的特性，早期命名為「困難」梭狀桿菌
困難梭狀桿菌會產生兩種毒素，毒素A（腸毒素，enterotoxin A）、毒素B（細胞毒素，cytotoxicity B）；腸毒素會破壞腸壁組織，增加腸道滲透性而引起腹瀉、細胞毒素會破壞腸道細胞黏膜而引發結腸炎，隨著病情惡化會導致偽膜性結腸炎的發生
💀 危險因子
使用抗生素 主要原因
某些人的腸道就帶有困難梭狀桿菌，但是腸道內有益生菌會抑制其生長，很少會表現出不適的症狀，住院後服用抗生素，漸漸減少腸道內正常的菌叢，使得困難梭狀芽孢桿菌有機會大量繁殖，分泌毒素造成症狀
▶ 高風險抗生素：廣效型盤尼西林（ampicillin、augmentin）、廣效型頭孢菌素（cephalosporin）、quinolone、clindamycin
▶ 用來治療困難梭狀桿菌感染的抗生素，也可能因為改變腸道菌叢，成為困難梭狀桿菌感染復發的危險因子（比較少見）：metronidazole、vancomycin
年紀 ＞65歲的老年人，因為免疫力比較低或是有慢性疾病，有比較高的機會住院或是服用抗生素
胃酸抑制劑 長期服用 PPI、H2 blocker 被證實會增加困難梭狀桿菌的感染率
其他 長期住院、糖尿病、使用免疫抑制劑、化療、接受腸胃道手術、放置鼻胃管的病人等…
➪ 就算沒有任何危險因子，還是有可能感染到困難梭狀桿菌呦！
💀 症狀
困難梭狀桿菌會分泌毒素破壞腸黏膜，引起腸道發炎而造成腹瀉，可以輕微拉肚子，也可以拉到不成人形，可能併有下腹痛或是發燒等症狀；比較嚴重的情況會出現偽膜性結腸炎（pseudomembranous colitis）、毒性巨結腸症（toxic megacolon），如果持續惡化甚至會引發敗血症
（偽膜性結腸炎的腸內病灶）
➝ 可以觀察到偽膜性結腸炎患者的大腸內，佈滿黃色或白色的滲出物
（毒性巨結腸症患者的X光）
➝ 患者的整段或是局部大腸，會出現非阻塞性的擴大（直徑＞6 cm），有時候會合併全身性症狀，例如發燒、心跳加快
💀 疾病治療 困難梭狀桿菌感染在歐美、國內醫療院所的盛行率逐年上升，已經成為院內感染控制的重點，因為治療後沒過多久，患者可能又會疾病復發而出現反覆腹瀉，如果復發後再復發的風險又會提高，復發兩次以上的患者，再復發的風險已經超過50%了！
病人對藥物治療的反應良好，但是停藥後容易復發的特性，是治療困難梭狀桿菌感染的一大挑戰
治療指引
▶ 先停用可能引發困難梭狀桿菌感染的抗生素，讓腸道內的正常菌叢有機會慢慢恢復
▶ 不建議服用止瀉藥物改善症狀，這樣會把細菌毒素留在腸道中，對於疾病進展沒有幫助；如果嚴重腹瀉，記得補充水分和電解質
▶ 抗生素治療：根據病人的嚴重度選擇不同的抗生素
－－－ 指引更新（2020.01.14）
病況和藥物選擇 根據症狀嚴重度、初次或是復發感染，會有不同的藥物選擇
初次、輕中度感染 生化數值為白血球（WBC） ＜ 15000 mm3、CRE（Creatinine）＜1.5 mg／dl
▶ metronidazole、vancomycin 治療效果相當，考慮價格因素、避免篩選出革蘭氏陽性菌的抗藥性（對萬古黴素具有抗藥性的腸球菌，vancomycin－resistant Enterococci，VRE） ➝ 建議使用 metronidazole 500 mg，一天口服三次，治療10－14天
▶ fidaxomicin 200 mg，一天口服兩次，治療10天
➪ 新指引：vancomycin 125 mg，一天口服四次，治療10天／fidaxomicin 200 mg，一天口服兩次，治療10天；如果沒有上述選擇，可以選擇 metronidazole 500 mg，一天口服三次，治療10天
初次、重度感染 生化數值為白血球（WBC） ＞ 15000 mm3、CRE（Creatinine）＞1.5 mg／dl
▶ vancomycin 效果比較好 ➝ vancomycin 125 mg，一天口服四次，治療10－14天
▶ fidaxomicin 200 mg，一天口服兩次，治療10天
➪ 新指引：vancomycin 125 mg，一天口服四次，治療10天／fidaxomicin 200 mg，一天口服兩次，治療10天
初次、極重度感染 合併低血壓、休克、巨結腸症、腸絞痛等症狀
▶ 高劑量 vancomycin 500 mg，一天口服四次，併用靜脈注射 metronidazole 500 mg，Q8H
▶ 如果腸阻塞時，直接直腸投予 vancomycin（500 mg vancomycin＋100 ml 的生理食鹽水），每六小時給藥一次
➪ 新指引：照舊
第一次復發
▶ 停用可能造成復發的抗生素，可以檢測糞便中的毒素來確診菌株
▶ 如果症狀很輕微可以使用支持性療法，不需要使用到抗生素，讓病人的腸道菌叢漸漸恢復正常；但是老年人、體弱病人、中重度感染症狀等病患，還是需要使用抗生素治療
▶ 第一次復發可以選擇治療第一次感染的抗生素療程
－ metronidazole 500 mg，一天口服三次，治療10－14天
－ vancomycin 125 mg，一天口服四次，治療10－14天
－ fidaxomicin 200 mg，一天口服兩次，治療10天
➪ 新指引：如果第一次治療是使用「metronidazole」，替換成口服「vancomycin 125 mg，一天四次，治療10天」；如果第一次治療時是使用「vancomycin」，替換成口服「fidaxomicin 200 mg，一天兩次，治療10天」，或是使用「vancomycin 脈衝式」治療
（脈衝式治療）
第二次復發
▶ fidaxomicin，一天口服兩次，治療10天
▶ vancomycin 脈衝式治療
機轉 脈衝性治療可以透過逐漸清除腸道內貯存的困難梭狀桿菌孢子來達到療效，因為困難梭狀桿菌的孢子可以抗熱、抗化學物質、抗酒精，當停止使用抗生素期間，困難梭狀桿菌的孢子會萌芽，這時候再使用抗生素，比較容易殺死困難梭狀桿菌
用法用量
➪ 新指引：除了上述方法，還可以考慮口服 vancomycin 125 mg，一天四次，治療10天後，再口服 rifampin 400 mg，一天三次，繼續治療20天／微生物糞便移植
❏ 為什麼第二次復發不能選用metronidazole？
因為長期使用metronidazole，可能會因為藥物累積劑量過高而產生周圍神經毒性
💀 藥物細論
metronidazole 250、500 mg／tab
▶ ［B］級用藥，但是藥物會穿過胎盤迅速進入胎兒的血液循環中，懷孕第一期（前三個月）不建議服用metronidazole
▶ 副作用：胃腸不適，隨餐服用可以減少腸胃不適、味覺異常、腹瀉、噁心、暈眩、頭痛等，如果累積劑量過高，發生周圍神經功能異常要立刻回診
▶ metronidazole 會抑制乙醛代謝，服藥期間到療程結束後三天不可以喝含酒精的飲品，避免發生類disulfiram反應，症狀有潮紅、心悸、噁心、嘔吐、頭痛，嚴重者可能會出現呼吸急促、低血壓、肝毒性等…
－ disulfiram－like 徵候群：disulfiram 原本是治療酒癮的藥物，機轉是干擾酒精代謝，造成乙醯醛（acetaldehyde）堆積於體內（大約正常值的5－10倍），酒癮者會感到不舒服，而降低攝取酒精的慾望，作用快速，大約5－15分鐘內就會發生，可以持續半小時到數小時 ➝ 併服酒精和藥物而產生類似的代謝交互反應，導致酒精代謝明顯受到影響而出現嚴重的酒精耐受不良的症狀，稱為「disulfiram－like 徵候群」
－ 如果要避免發生類似反應，喝酒後12小時內避免併服相關藥物
vancomycin 萬古黴素
▶ vancomycin 無法通透腸胃道，治療困難梭狀桿菌感染時只能口服給藥 ➝ 靜脈注射治療困難梭狀桿菌是無效的
▶ 口服劑型幾乎不會被腸道吸收而留在腸道內，很少發生全身性的副作用，例如腎毒性、聽毒性
▶ 缺點：價格貴、可能會篩選出革蘭氏陽性菌抗藥性，尤其是vancomycin－resistant enterococci
▶ 劑型的臨床應用
（口服膠囊劑型）
➝ 台灣沒有上市口服膠囊劑型，如果從美國進口使用，藥費會很可觀！
（台灣現有的劑型－針劑劑型）
➝ 泡開針劑劑型的粉末，口服使用後的效果不會比標準劑型差到哪裡去，例如一瓶含有500 mg vancomycin 的針劑粉末，使用500 ml的溶液去泡製，每一毫升就有一毫克的藥物，如果要服用 vancomycin 125 mg，口服125 ml配製好的藥液就可以囉！
（近幾年的新口服水劑劑型，台灣還沒有上市）
（firvanq 25、50 mg／ml，有兩種濃度）
裡面配有一瓶藥粉和一瓶葡萄風味溶液，使用前將風味溶液倒入藥粉中，並且輕輕的振搖，再依照建議劑量服用
fidaxomicin dificid 200 mg／tab，鼎腹欣
機轉、地位 窄效型抗生素，僅僅治療被確診或是強烈懷疑困難梭狀芽胞桿菌感染的患者，否則會增加細菌耐藥性的風險；對於困難梭狀桿菌的治癒率相當於萬古黴素，復發機率卻顯著降低，新版的治療指引已經將這個藥物地位提升到一線用藥
用法用量 fidaxomicin 200 mg，一天口服兩次，治療10天
▶ 肝腎功能不佳的病人不需要調整劑量
▶ 食物不會影響藥物吸收，可以併服食物
延長脈衝給藥
▶ 跟別人比：疾病治癒率跟萬古黴素差不多，不過疾病復發率比較低
▶ 跟自己比：標準療程為20顆藥，延長脈衝療程也是20顆藥，治療費用相同；療程雖然延長，卻可以提供更久的保護效果
💀 其他治療
益生菌 大型研究認為在治療困難梭狀桿菌上，使用益生菌的治療效果、感染復發率都沒有有臨床上的效益 ➝ 不建議使用抗生素合併益生菌，去治療困難梭狀桿菌感染
糞便移植 人體腸道中本來就有成千上萬的菌種和人體共存著，因為抗生素的使用造成菌種失衡，困難梭狀桿菌崛起而過度滋生，引發腸道發炎和腹瀉等症狀，反覆發作的特性和抗藥性菌株的出現，傳統抗生素（metronidazole、vancomycin）的治療效果逐年降低，造成治療上的困難！
如果將健康者的腸道菌叢移植到反覆復發的困難梭菌感染患者，希望可以建立新平衡的菌叢呢 ➝ 效果顯著，糞便移植的技術也列入在困難梭菌腸炎治療的指引中
流程
▶ 篩選：糞便捐贈者（台灣：親屬優先）要先進行抽血、糞便檢查，排除傳染性疾病和重大疾病；捐贈者一週內避免生食或是出國旅遊，避免潛在的寄生蟲感染
▶ 糞便再處理：將捐贈者的糞便和生理食鹽水混勻、過濾雜質會得到「純淨」的液體
▶ 移植：使用大腸鏡將液體植入腸道、或是使用鼻胃管經上消化道植入腸道
－ 國外有將處理過的糞液製作成膠囊，方便病患使用
－－－ 治療指引整理
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