靜脈栓塞包含深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），在心血管疾病的死亡率上，只僅次於心肌梗塞和中風
肺栓塞 肺栓塞可以分為急、慢性，急性肺栓塞病人，症狀在肺血管阻塞後就會馬上發生；慢性肺栓塞經過幾年的時間，因為肺動脈壓升高，逐漸發生呼吸困難等症狀
肺栓塞如果沒有接受治療，死亡率高達三成，不可以輕忽它！
－－－ 那怎麼會阻塞呢？
肺栓塞是身體其他部位發展出來的物質（血栓、腫瘤、空氣、脂肪），順著循環系統流到肺動脈或是肺部血管的細小分枝處造成阻塞，血栓的主要來源是下肢深部靜脈系統，臨床上公認最容易形成血栓的地方是髂股靜脈，除了下肢深部靜脈，血栓也可能來自於右心臟、骨盆腔、腎臟、上肢靜脈等地方
（髂股靜脈位置圖）
💔 症狀 肺動脈只有部份分枝阻塞時，症狀可能很輕微甚至沒有症狀，症狀不具特異性，需要進一步檢查來確診 ➝ 休息（或活動）時會感到呼吸困難、肋膜性胸痛、咳嗽、氣喘、呼吸急促、心跳過快、囉音、呼吸聲減弱、大小腿疼痛或腫脹、頸靜脈擴張等…
▶ 肋膜性胸痛：隨著深呼吸、咳嗽、打噴嚏時產生的胸痛
💔 危險因子
下肢深部靜脈栓塞、近期三個月內曾經動過手術、中風、輕癱、癱瘓、惡性腫瘤、慢性心臟疾病、自體免疫疾病、靜脈栓塞病史等…
💔 前導知識－凝血路徑
內在凝血路徑１ 來自於第12凝血因子（XII），與 HMWK、prekallikrein 等物質經過複雜的效應，依序活化第11 (XI)、9 (IX)、10 (X)、2 (thrombin) 凝血因子
內在凝血路徑２ 凝血酶原 (prothrombin) 在第5凝血因子、鈣、磷脂質的存在下 ➟➟ 凝血酶 (thrombin)
➝ 兩條路徑接著一樣的纖維酶原 (fibrinogen) ➟➟ 纖維蛋白 (fibrin) ➟➟ 形成栓子
外在凝血路徑３ 也稱為「組織因子（tissue factor）依賴型路徑」，血管損傷後會形成第7凝血因子（VII）、鈣和組織因子的複合物，接著在第7（VII）與第10 (X) 凝血因子間，形成鈣與脂質複合物，這一坨複合物會把凝血酶原 (prothrombin) ➟➟ 凝血酶 (thrombin) ➟➟ 形成栓子
反凝血路徑 抗凝血酶III (antithrombin III )、蛋白C、蛋白S、蛋白Z，是反凝血物質
➝ 抗凝血酶會抑制凝血酶 (thrombin) 活化；蛋白C與蛋白S合作去活化第5 (V）、8 (VIII）凝血因子
💔 治療指引 目前治療靜脈栓塞的抗凝血劑可以分成三階段使用，急性期（發病後5－10天）、長期治療期（急性期後3－6個月）、延長治療期；急性期給予作用快速的抗凝血劑，希望降低病人因為肺栓塞死亡或是靜脈栓塞再復發的風險
傳統治療 急性期一般建議初期24小時內靜脈輸注肝素（heparin）或是皮下注射低分子量肝素（Low molecular weight heparin ＝ LMWH，enoxaparin、dalteparin、fondaparinux 為主），同時併服可邁丁（warfarin）五天，直到病人的INR值控制在2－3，維持大約24小時，可邁丁開始發揮穩定作用後再停止使用肝素，並繼續單獨服用可邁丁治療，至少維持三個月
💔 藥物介紹（抗凝血劑）
heparin
作用機轉 增加抗凝血酶III (antithrombin III) 的作用，使凝血酶 (thrombin) 去活化，失去作用，纖維蛋白原 (fibrinogen) 無法轉化為纖維蛋白 (fibrin)，而有抗凝血的作用
監測數值 監測 aPTT (activated partial thromboplastin time)，靜脈血栓控制在 aPTT 60－85 秒，心肌梗塞控制在 aPTT 50－70 秒
❏ 低分子量肝素（LMWH）跟傳統肝素（unfractioned heparin）相比，有什麼好處？
注射容易、藥物動力學穩定、不需要監測凝血功能等…
enoxaparin 低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH），肝素（heparin）經由化學或是酵素去聚合作用產生的寡糖片段，臨床上用來預防或是治療深部靜脈栓塞、不穩定狹心症、急性心肌梗塞等…
▶ 台灣上市的低分子量肝素有 ➝ dalteparin、nadroparin、tinzaparin
（clexane，1 mg（0.01 ml）的 enoxaparin sodiun＝anti－Xa 100 IU）
作用機轉 專一性抑制凝血因子Xa，次要抑制凝血因子 IIa
劑量
深部靜脈血栓 注射劑量 anti－Xa 100 IU／kg，Q12H（＝ 0.01 ml／kg ，Q12H），療程建議＜10天，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則儘早改用口服藥
▶ 腎功能低下者（ccr＜30 ml／min）需要調整劑量，否則會有出血的風險，調整為 anti－Xa 100 IU／kg，QD
併用阿斯匹靈治療不穩定性狹心症、非Ｑ波心肌梗塞 注射劑量為 anti－Xa 100 IU／kg，Q12H（＝ 0.01 ml／kg ，Q12H），療程大約2－8天，直到患者的情況穩定為止
▶ 腎功能低下者（ccr＜30 ml／min）需要調整劑量，否則會有出血的風險，調整為 anti－Xa 100 IU／kg，QD
副作用 出血、蕁麻疹、搔癢、注射部位腫痛、血小板減少或增多等
注意事項 低分子量肝素不可以肌肉注射，只能皮下、靜脈注射（tinzaparin 只能皮下注射） ➝ 肌肉注射會造成血腫
▶ 如何施打（皮下）：用拇指和食指將皮膚捏起，整支針頭垂直插入皮膚內、不可以斜著插入，注射後可以輕壓注射部位，不過要避免搓揉
▶ 注射部位：低分子量肝素的注射部位以腹部（避開肚臍周圍五公分的位置）、上臂、大腿為主，要避開傷口或是瘀青的部位
－ 腹部是最好的施打部位，因為腹部的皮下組織通常比較厚，跟手臂或大腿相比，可以減少注射到肌肉的風險，也提供了相對大範圍的注射點
－ 不同的注射部位會影響藥物的生體可用率，大腿最低（肥胖患者的藥物身體可用率本來就低，更不應該選擇大腿作為施打部位）
解毒劑 protamine sulfate 是肝素抗凝血作用的逆轉劑，對於低分子量肝素，protamine的逆轉效果大概打6－7折
（protamine sulfate 50 mg／5 ml／amp）
距離最後一次給肝素的時間的八小時內，使用解毒劑 1：1 中和；過了八小時後是已經使用過一次解毒劑，但是效果不彰，使用解毒劑 1：2 中和
（例如注射 enoxaparin 30 mg 後八小時內出現嚴重的出血，給予 protamine 30 mg 中和；如果注射八小時後才出現嚴重的出血，或是已經給過 protamine 但是效果不夠，給予 protamine 15 mg 中和）
warfarin coumadin 1、5 mg／tab，可邁丁
（裸錠的刻痕代表可邁丁的劑量）
適應症 缺血性腦中風、心房纖維顫動、發生在腿（肺）部的靜脈血栓、更換人工心臟瓣膜後預防血栓形成、嚴重心肌梗塞後，降低中風和其他栓塞的發生
藥理機轉 在肝臟中阻斷維生素K的作用，讓凝血因子（II、VII、IX、X）數量變少，達到延遲凝血，使血液比較不容易凝結成塊
▶ warfarin 對已經形成的血塊不會產生作用，服用藥物後大約36－72小時才能產生完整的抗凝血作用 ➝ 需要一段作用時間
(vitamin k reductase inhibitor)
臨床數值 透過「INR」評估凝血功能，INR 2－3 可以有效治療和預防肺栓塞
副作用 除了出血，可邁丁很少會發生其他副作用
▶ 如果本身有肝腎疾病、充血性心衰竭、高血壓、糖尿病、感染、出血性疾病（胃潰瘍或是胃出血）等病史，會增加出血風險
注意事項
▶ 懷孕分級為［Ｘ〕級
▶ 如果要進行牙科、眼科、腦部、脊椎或是會留下開放性或是大範圍傷口的大手術，術前5－7天暫停服用可邁丁，直到INR＜1.5才可以動手術；術後止血的狀態穩定後大約12－24小時，才能再重新服用藥物
▶ 平常避免進行劇烈、會有衝撞傷害、容易跌倒的運動
▶ 注意環境安全、做好防護措施（試著改用軟毛牙刷、電動刮鬍刀，記得使用安全帶或安全帽等安全配備），避免遭受撞擊、跌倒、割傷等意外
▶ 如果出現不正常出血的狀況，例如大片不正常的瘀青、牙齦出血、經血量增加、流鼻血、黑便、血尿等，要盡快就醫檢查
▶ 服藥期間出現持續嚴重腹瀉或是食慾不振，可能會影響維生素K的吸收，增加出血風險 ➝ 維生素K是凝血因子的原料
交互作用 任何藥品、健康食品、保健食品，都可能會加強或是減弱可邁丁的抗凝血效果
增加出血風險
▶ 藥物：NSAID、抗血小板藥物、高劑量 acetaminophen（＞2－4 g／day）、glucosamine （＞500 mg／day)
▶ 治療期間避免大量飲酒，容易胃出血，如果非得要喝酒，24小時內不可以喝超過兩杯啤酒
▶ 治療期間避免喝蔓越莓果或果汁、葡萄柚、諾麗果汁，會增加出血的風險
▶ 中草藥或食物：大蒜精、銀杏、洋蔥、當歸、靈芝、生薑粉、丹參、番紅花、高劑量魚油（＞2g／day)、蜂王乳、甘菊茶、辣椒等
▶ 人參：作用不明
降低抗凝血效果
▶ 併用女性荷爾蒙、口服避孕藥（雌激素），可能會降低抗凝血作用，需要增加可邁丁的劑量
▶ 併用會降低抗凝血劑的作用：擂茶、抹茶、維生素K、高劑量維生素C、輔脢（Q10）、金絲桃草（St John’s wort） ➝ 擂茶、抹茶、乾燥茶葉富含維生素K
▶ 人參：作用不明
➪➪ 飲食保持均衡，不要有太大的變化，避免維生素K的攝取量波動太大，波動太大會影響可邁丁的藥效而產生栓塞或是出血的情形，一般建議維生素K每日攝取量控制在70－140 mcg，至少每星期的維生素K攝取量維持一定的範圍
❏ 維生素K含量高的食物有什麼？
顏色越深綠的蔬菜、內臟（豬血、鴨血）、乾燥茶葉（抹茶、擂茶）
（維他命K含量高的食物）
➝ 其中的菠菜、甜菜、蕪菁、無頭甘藍、羽衣甘藍含量超高，能不吃就不吃；其他蔬菜適量吃就好
❏ 忘記服藥怎辦？
接近服藥時間的12小時內想到，立刻補服
；超過預訂服藥時間的12小時後想到，不需要補服當天漏掉的劑量，當天就跳過不吃了
；如果第二天才想到忘記服藥，服用當天（第二天）的劑量就夠了，不需要補服昨天的劑量
；如果忘記服藥兩天以上，告訴醫師，必須要重新調整劑量了
❏ 使用可邁丁導致「INR」數值過高、出血的處置？
（治療區間＜INR＜5，沒有出血）
▶ 降低劑量或是省略劑量，頻繁監測數值，不過如果只是超過治療區間上限一點點，可以選擇觀察
（INR 4.5－10，沒有出血）
▶ 省略1－2個劑量，頻繁監測數值，再次服藥時要降低劑量
▶ 沒有出血證據時，不需要使用維生素 K
（INR＞10，沒有出血）
▶ 停止服用可邁丁，建議口服維生素 K 2.5－5 mg，預期24－48小時數值會下降，如果數值還是很高，繼續追加給藥
（不管數值多少，有嚴重出血的情形）
▶ 停止服用可邁丁，建議給PCC（prothrombin complex concentrate 凝血酶複合濃縮物，效果快且好）或 FFP（fresh frozen plasma 新鮮冷凍血漿），合併注射維生素K 5－10 mg Q 12h
因為可邁丁和許多食物或是藥物有交互作用，需要定期監測數值（INR）來調整劑量，而且容易有出血或是療效不足的問題，衍生出許多併發症要處理，新型口服抗凝血劑就相繼問世啦！
rivaroxaban xarelto 10、15、20 mg／tab，拜瑞妥
機轉 高度選擇性的凝血因子Xa（FXa）直接競爭性抑制劑，跟 FXa 的活化位置結合，可逆性的阻斷 FXa 與凝血酶原間的作用，對於游離FXa、已嵌入prothombinase complex、血塊中的FXa，都能結合產生不活化的效果
藥動學 口服吸收快速，蛋白結合率高，劑量越高身體可用率會越低，食物會增加身體可用率，服用高劑量時要隨餐服用
用法用量
⊙ 治療深部靜脈血栓、預防再發性深部靜脈血栓與肺栓塞
遺漏服藥
如果第1－21天期間漏服，當天馬上服用拜瑞妥，確保每天服用30 mg（可以一次服用兩顆15 mg 的膜衣錠），隔天繼續服用15 mg BID
；如果第22天後漏服，當天馬上服用拜瑞妥，確保每天服用20 mg，隔天繼續服用20 mg QD，不可以同一天內加倍補服劑量
肝腎功能
▶ 中重度肝功能不全病患：不建議使用
▶ 依照腎功能調整劑量
－ CrCl＞50 ml／min 不需要調整劑量
－ CrCl 30－50 ml／min 建議劑量 ➝ D1－D21：15 mg BID，D22－：15 mg QD（20 mg QD）
－ 禁止使用在 CrCl＜30 ml／min 的病患
⊙ 用於非瓣膜性心房顫動的病患，預防中風和全身性栓塞
CrCl＞50 ml／min：口服 15－20 mg QD
CrCl 30－50 ml／min：口服 15 mg QD
遺漏服藥 如果漏吃藥，當天要馬上補服當天劑量
⊙ 用於靜脈血栓高危險群病患（曾經發生有症狀的靜脈血栓症），預防接受下肢重大骨科手術後的靜脈血栓栓塞症
10 mg QD（重大髖部手術後，建議接受五週治療；重大膝部手術後，接受兩週治療） ➝ CrCl＞30 ml／min 甭調劑量，CrCl＜30 ml／min 不建議使用
注意事項
▶ 懷孕分級為［C〕級，動物資料顯示會通過胎盤和分泌到乳汁中，不建議孕婦跟哺乳婦女使用
▶ 服藥期間不需要規律進行數值檢測，不過必要時可以監測
交互作用
▶ 建議併服食物，可以增加生體可用率
▶ CYP3A4 inhibitor：併用會增加血中濃度；CYP3A4 inducer：併用可能會減少血中濃度
出血處置 沒有解毒劑，只能停藥等待藥效過去（預計12－24小時），並且給予輸液、血小板濃縮液，輔助服用 tranexamic acid，給予無證據等級或證據等級低的PCC、rFVIIa、甚至考慮透析
dabigatran pradaxa 75、110、150 mg／tab，普栓達
機轉 高度選擇性的凝血因子Thrombin（IIa）直接競爭性抑制劑
用法用量 150 mg BID，有出血性風險者劑量降低為110 mg BID
▶ 出血性風險：年齡＞75歲、CHADS2分數≧3、體重＜50公斤、有胃腸道出血史、中度腎功能受損（CrCl 30－50 ml／min）
▶ 依照腎功能調整劑量：CrCl 30－50 ml／min ➝ 110 mg BID、CrCl 15－30 ml／min ➝ 75 mg BID、CrCl＜15 ml／min ➝ 禁用
交互作用
▶ 可以空腹或是併服食物
▶ rifampin：大幅減少藥物血中濃度，避免併用rifampin
與可邁丁的差別
出血處置 使用解毒劑 praxbind（2.5 g／50 ml／bot）
解毒劑 praxbind 是人類化的單株抗體，可以精準抓住 dabigatran
（praxbind，一盒裡面有兩瓶各 2.5 g／50 ml 的小瓶，總共5 g）
適應症 適用在緊急手術或是無法控制的重大出血，逆轉「dabigatran」的抗凝血作用
用法用量 5 g praxbind（不用根據凝血功能調整劑量），靜脈滴注給藥，一瓶滴完後再滴另外一瓶
▶ 使用前先用生理食鹽水沖洗管路，避免解毒劑吸附在管壁上造成效果變差
▶ 目前沒有兒童建議劑量，也沒有相關的使用經驗
儲存 冷藏在攝氏 2－8度的環境，不過不可以冷凍，如果無法冷藏，室溫下可以保存兩天；原裝盒是避光儲存，開封未避光下只能存放六小時
副作用 頭痛、低血鉀、譫妄、便秘等
💔 傳統和新一代抗凝血藥物比較 新一代抗凝血藥物（New oral anticoagulants，NOAC）
新藥物優點
▶ 不用測「INR」
▶ 藥物食物交互作用比較少
▶ 重大出血風險比較低、顱內出血風險比較低
▶ 某些劑量的藥物效果比可邁丁好：dabigatran 150 mg、apixaban
▶ 起始作用快、半衰期短，NOAC間可以直接停藥轉換成另一種品項；因為半衰期比較短，手術前只需要停藥個1－2天，比較方便、可邁丁需要停藥5－7天，比較不方便
新藥物缺點
▶ 腸胃道出血風險增加
▶ 沒有專一解毒劑，不過普栓達（dabigatran）可以使用praxbind
▶ 價格比較貴
▶ 不能使用在嚴重腎功能不良的病患
▶ 停藥時，中風和栓塞的風險比傳統藥物可邁丁高：因為半衰期跟可邁丁（大約40小時）比起來短很多，rivaroxaban（大約5－9小時）、dabigatran（大約12－17小時）、apixaban（大約12小時），停用藥物時會比停用可邁丁更快失去抗凝血的保護力，有相對比較高的栓塞風險 ➝ 常常忘記吃藥、服藥配合度不佳的病患，選用新藥物反而比可邁丁有更高的風險
可邁丁優點
▶ 不需要依照腎功能調整劑量
▶ 有解毒劑使用：維生素K
▶ 只能使用可邁丁的三大族群：換過心臟金屬瓣膜者、風濕性心臟病造成的二尖瓣瓣膜狹窄者、腎功能第四／五期的患者（洗腎）
可邁丁缺點
▶ 起始作用慢、半衰期長、劑量調整不易，治療濃度範圍狹窄、需要定期抽血監測「INR」
▶ 常常因為出血導致病人住院
▶ 藥物和食物交互作用多
➪➪ 如果病人已經服用可邁丁，INR也控制在穩定極佳的範圍內，並且很少有出血的現象，不需要特別轉換成新一代的藥物使用
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