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靜脈栓塞包含深部靜脈栓塞deep vein thrombosisDVT)和肺栓塞pulmonary embolismPE),在心血管疾病的死亡率上,只僅次於心肌梗塞和中風

 

肺栓塞  栓塞可以分為急、慢性,急性肺栓塞病人,症狀在肺血管阻塞後就會馬上發生;慢性肺栓塞經過幾年的時間,因為肺動脈壓升高,逐漸發生呼吸困難等症狀

肺栓塞如果沒有接受治療,死亡率高達三成,不可以輕忽它!

--- 那怎麼會阻塞呢? 

肺栓塞是身體其他部位發展出來的物質(血栓、腫瘤、空氣、脂肪),順著循環系統流到肺動脈或是肺部血管的細小分枝處造成阻塞,血栓的主要來源是下肢深部靜脈系統,臨床上公認最容易形成血栓的地方是髂股靜脈,除了下肢深部靜脈,血栓也可能來自於右心臟、骨盆腔、腎臟、上肢靜脈等地方

 

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(髂股靜脈位置圖)
 

 

💔 症狀   肺動脈只有部份分枝阻塞時,症狀可能很輕微甚至沒有症狀,症狀不具特異性,需要進一步檢查來確診 ➝ 休息(或活動)時會感到呼吸困難肋膜性胸痛、咳嗽、氣喘、呼吸急促、心跳過快、囉音、呼吸聲減弱、大小腿疼痛或腫脹、頸靜脈擴張等

▶ 肋膜性胸痛:隨著深呼吸、咳嗽、打噴嚏時產生的胸痛

 

💔 危險因子   

下肢深部靜脈栓塞、近期三個月內曾經動過手術、中風、輕癱、癱瘓、惡性腫瘤、慢性心臟疾病、自體免疫疾病、靜脈栓塞病史等

 

💔 前導知識-凝血路徑

 

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內在凝血路徑1   來自於第12凝血因子(XII),與 HMWKprekallikrein 等物質經過複雜的效應,依序活化第11 (XI)、9 (IX)、10 (X)、2 (thrombin) 凝血因子

內在凝血路徑2   血酶原 (prothrombin) 在第5凝血因子、鈣、磷脂質的存在下 ➟➟ 凝血酶 (thrombin)

➝ 兩條路徑接著一樣的纖維酶原 (fibrinogen) ➟➟ 纖維蛋白 (fibrin) ➟➟ 形成栓子

外在凝血路徑3  也稱為「組織因子(tissue factor)依賴型路徑」,血管損傷後會形成第7凝血因子(VII)、鈣和組織因子的複合物,接著在第7VII)與第10 (X) 凝血因子間,形成鈣與脂質複合物,這一坨複合物會把凝血酶原 (prothrombin) ➟➟ 凝血酶 (thrombin) ➟➟ 形成栓子

反凝血路徑   抗凝血酶III (antithrombin III )、蛋白C、蛋白S、蛋白Z,是反凝血物質

 抗凝血酶會抑制凝血酶 (thrombin) 活化;蛋白C與蛋白S合作去活化第(V)、(VIII)凝血因子

 

💔 治療指引  目前治療靜脈栓塞的抗凝血劑可以分成三階段使用,急性期(發病後5-10天)、長期治療期(急性期後3-6個月)、延長治療期;急性期給予作用快速的抗凝血劑,希望降低病人因為肺栓塞死亡或是靜脈栓塞再復發的風險

傳統治療   急性期一般建議初期24小時內靜脈輸注肝素(heparin或是皮下注射低分子量肝素Low molecular weight heparin = LMWHenoxaparindalteparinfondaparinux 為主),同時併服可邁丁(warfarin)五天,直到病人的INR值控制在2-3,維持大約24小時可邁丁開始發揮穩定作用後再停止使用肝素,並繼續單獨服用可邁丁治療,至少維持三個月

 

💔 藥物介紹(抗凝血劑)

 

heparin 

作用機轉   增加抗凝血酶III (antithrombin III) 的作用,使凝血酶 (thrombin) 去活化,失去作用,纖維蛋白原 (fibrinogen) 無法轉化為纖維蛋白 (fibrin),而有抗凝血的作用

監測數值   監測 aPTT (activated partial thromboplastin time),靜脈血栓控制在 aPTT 60-85 ,心肌梗塞控制在 aPTT 50-70

 

❏ 低分子量肝素(LMWH)跟傳統肝素(unfractioned heparin)相比,有什麼好處?

注射容易、藥物動力學穩定、不需要監測凝血功能

 

enoxaparin   低分子量肝素(Low Molecular Weight HeparinLMWH),肝素(heparin)經由化學或是酵素去聚合作用產生的寡糖片段,臨床上用來預防或是治療深部靜脈栓塞、不穩定狹心症、急性心肌梗塞等…

▶ 台灣上市的低分子量肝素有 ➝ dalteparinnadroparintinzaparin

 

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clexane1 mg0.01 ml)的 enoxaparin sodiun=anti-Xa 100 IU

 

作用機轉  專一性抑制凝血因子Xa,次要抑制凝血因子 IIa

劑量 

深部靜脈血栓   注射劑量 anti-Xa 100 IU/kgQ12H(= 0.01 ml/kg Q12H),療程建議<10天,除非病患無法改用口服抗凝血劑,否則儘早改用口服藥

▶ 腎功能低下者(ccr<30 ml/min)需要調整劑量,否則會有出血的風險,調整為 anti-Xa 100 IU/kgQD

併用阿斯匹靈治療不穩定性狹心症、非Q波心肌梗塞  注射劑量為 anti-Xa 100 IU/kgQ12H(= 0.01 ml/kg Q12H),療程大約2-8天,直到患者的情況穩定為止

▶ 腎功能低下者(ccr<30 ml/min)需要調整劑量,否則會有出血的風險,調整為 anti-Xa 100 IU/kgQD

副作用  出血、蕁麻疹、搔癢、注射部位腫痛、血小板減少或增多等

注意事項  低分子量肝素不可以肌肉注射,只能皮下、靜脈注射tinzaparin 只能皮下注射)  肌肉注射會造成血腫

▶ 如何施打(皮下):用拇指和食指將皮膚捏起,整支針頭垂直插入皮膚內、不可以斜著插入,注射後可以輕壓注射部位,不過要避免搓揉

▶ 注射部位:低分子量肝素的注射部位以腹部(避開肚臍周圍五公分的位置)、上臂、大腿為主,要避開傷口或是瘀青的部位

- 腹部是最好的施打部位,因為腹部的皮下組織通常比較厚,跟手臂或大腿相比,可以減少注射到肌肉的風險,也提供了相對大範圍的注射點

- 不同的注射部位會影響藥物的生體可用率,大腿最低(肥胖患者的藥物身體可用率本來就低,更不應該選擇大腿作為施打部位)

解毒劑   protamine sulfate 是肝素抗凝血作用的逆轉劑,對於低分子量肝素,protamine的逆轉效果大概打6-7

 

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protamine sulfate 50 mg/5 ml/amp

距離最後一次給肝素的時間的八小時內,使用解毒劑 1中和;過了八小時後是已經使用過一次解毒劑,但是效果不彰,使用解毒劑 1中和

(例如注射  enoxaparin 30 mg 後八小時內出現嚴重的出血,給予 protamine 30 mg 中和;如果注射八小時後才出現嚴重的出血,或是已經給過 protamine 但是效果不夠,給予 protamine 15 mg 中和)

 

warfarin  coumadin 15 mg/tab可邁丁

 

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(裸錠的刻痕代表可邁丁的劑量)

 

適應症   缺血性腦中風、心房纖維顫動、發生在腿(肺)部的靜脈血栓、更換人工心臟瓣膜後預防血栓形成、嚴重心肌梗塞後,降低中風和其他栓塞的發生

藥理機轉  在肝臟中阻斷維生素K的作用,讓凝血因子(IIVIIIXX)數量變少,達到延遲凝血,使血液比較不容易凝結成塊

 warfarin 對已經形成的血塊不會產生作用,服用藥物後大約36-72小時才能產生完整的抗凝血作用 ➝ 需要一段作用時間

 

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 (vitamin k reductase inhibitor)
 

臨床數值   透過「INR」評估凝血功能,INR 2-3 可以有效治療和預防肺栓塞

副作用  除了出血,可邁丁很少會發生其他副作用

 如果本身有肝腎疾病、充血性心衰竭、高血壓、糖尿病、感染、出血性疾病(胃潰瘍或是胃出血)等病史,會增加出血風險

 

注意事項

 懷孕分級為X〕級

 如果要進行牙科、眼科、腦部、脊椎或是會留下開放性或是大範圍傷口的大手術,術前5-7天暫停服用可邁丁,直到INR<1.5才可以動手術;術後止血的狀態穩定後大約12-24小時,才能再重新服用藥物

 平常避免進行劇烈、會有衝撞傷害、容易跌倒的運動

 注意環境安全、做好防護措施(試著改用軟毛牙刷、電動刮鬍刀,記得使用安全帶或安全帽等安全配備),避免遭受撞擊、跌倒、割傷等意外

 如果出現不正常出血的狀況,例如大片不正常的瘀青、牙齦出血、經血量增加、流鼻血、黑便、血尿等,要盡快就醫檢查

 服藥期間出現持續嚴重腹瀉或是食慾不振,可能會影響維生素K的吸收,增加出血風險  維生素K是凝血因子的原料

 

交互作用   任何藥品、健康食品、保健食品,都可能會加強或是減弱可邁丁的抗凝血效果

增加出血風險

 藥物:NSAID抗血小板藥物、高劑量 acetaminophen(>2-4 g/day)、glucosamine >500 mg/day)

 治療期間避免大量飲酒,容易胃出血,如果非得要喝酒,24小時內不可以喝超過兩杯啤酒

 治療期間避免喝蔓越莓果或果汁、葡萄柚、諾麗果汁,會增加出血的風險

 中草藥或食物:大蒜精、銀杏、洋蔥、當歸、靈芝生薑粉、丹參、番紅花高劑量魚油(>2g/day)蜂王乳、甘菊茶、辣椒等

 人參:作用不明

降低抗凝血效果

 併用女性荷爾蒙、口服避孕藥(雌激素),可能會降低抗凝血作用,需要增加可邁丁的劑量

 併用會降低抗凝血劑的作用:擂茶、抹茶、維生素K、高劑量維生素C、輔脢(Q10)、金絲桃草(St John’s wort) ➝ 擂茶、抹茶、乾燥茶葉富含維生素K

 人參:作用不明

 

➪➪ 飲食保持均衡,不要有太大的變化,避免維生素K攝取量波動太大,波動太大會影響可邁丁的藥效而產生栓塞或是出血的情形,一般建議維生素K每日攝取量控制在70-140 mcg,至少每星期的維生素K攝取量維持一定的範圍

 

❏ 維生素K含量高的食物有什麼?

顏色越深綠的蔬菜、內臟(豬血、鴨血)、乾燥茶葉(抹茶、擂茶) 

 

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(維他命K含量高的食物)

 其中的菠菜、甜菜、蕪菁、無頭甘藍、羽衣甘藍含量超高,能不吃就不吃;其他蔬菜適量吃就好

 

❏   忘記服藥怎辦?

接近服藥時間的12小時內想到,立刻補服

;超過預訂服藥時間的12小時後想到,不需要補服當天漏掉的劑量,當天就跳過不吃了

;如果第二天才想到忘記服藥,服用當天(第二天)的劑量就夠了,不需要補服昨天的劑量

;如果忘記服藥兩天以上,告訴醫師,必須要重新調整劑量了

 

❏  使用可邁丁導致「INR」數值過高、出血的處置?

(治療區間<INR<5,沒有出血)

▶  降低劑量或是省略劑量,頻繁監測數值,不過如果只是超過治療區間上限一點點,可以選擇觀察

INR 4.5-10,沒有出血)

▶  省略1-2個劑量,頻繁監測數值,再次服藥時要降低劑量

▶ 沒有出血證據時,不需要使用維生素 K

INR>10,沒有出血)

▶ 停止服用可邁丁,建議口服維生素 K 2.5-5 mg,預期24-48小時數值會下降,如果數值還是很高,繼續追加給藥

(不管數值多少,有嚴重出血的情形)

▶ 停止服用可邁丁,建議給PCCprothrombin complex concentrate 凝血酶複合濃縮物,效果快且好)或 FFPfresh frozen plasma 新鮮冷凍血漿),合併注射維生素K 5-10 mg Q 12h 

 

因為可邁丁和許多食物或是藥物有交互作用,需要定期監測數值(INR)來調整劑量,而且容易有出血或是療效不足的問題,衍生出許多併發症要處理,新型口服抗凝血劑就相繼問世啦!

 

rivaroxaban         xarelto 101520 mg/tab拜瑞妥

機轉  高度選擇性的凝血因子XaFXa)直接競爭性抑制劑,跟 FXa 的活化位置結合,可逆性的阻斷 FXa 與凝血酶原間的作用,對於游離FXa、已嵌入prothombinase complex、血塊中的FXa,都能結合產生不活化的效果

藥動學  口服吸收快速,蛋白結合率高,劑量越高身體可用率會越低,食物會增加身體可用率,服用高劑量時要隨餐服用

用法用量

⊙ 治療深部靜脈血栓、預防再發性深部靜脈血栓與肺栓塞

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遺漏服藥

如果第1-21天期間漏服,當天馬上服用拜瑞妥,確保每天服用30 mg(可以一次服用兩顆15 mg 的膜衣錠),隔天繼續服用15 mg BID

;如果第22天後漏服,當天馬上服用拜瑞妥,確保每天服用20 mg,隔天繼續服用20 mg QD,不可以同一天內加倍補服劑量

肝腎功能

 中重度肝功能不全病患:不建議使用

 依照腎功能調整劑量

- CrCl>50 ml/min 不需要調整劑量

- CrCl 30-50 ml/min 建議劑量 ➝ D1-D2115 mg BIDD22-:15 mg QD20 mg QD

 禁止使用在 CrCl<30 ml/min 的病患

 

⊙  用於非瓣膜性心房顫動的病患,預防中風和全身性栓塞

CrCl>50 ml/min:口服 15-20 mg QD

CrCl 30-50 ml/min:口服 15 mg QD

遺漏服藥  如果漏吃藥,當天要馬上補服當天劑量

 

⊙ 用於靜脈血栓高危險群病患(曾經發生有症狀的靜脈血栓症),預防接受下肢重大骨科手術後的靜脈血栓栓塞症

10 mg QD(重大髖部手術後,建議接受五週治療;重大膝部手術後,接受兩週治療) ➝ CrCl>30 ml/min 甭調劑量,CrCl<30 ml/min 不建議使用

 

注意事項

 懷孕分級C〕級,動物資料顯示會通過胎盤和分泌到乳汁中,不建議孕婦跟哺乳婦女使用

 服藥期間不需要規律進行數值檢測,不過必要時可以監測

交互作用

 建議併服食物,可以增加生體可用率

 CYP3A4 inhibitor:併用會增加血中濃度;CYP3A4 inducer:併用可能會減少血中濃度

出血處置   沒有解毒劑,只能停藥等待藥效過去(預計12-24小時),並且給予輸液、血小板濃縮液,輔助服用 tranexamic acid,給予無證據等級或證據等級低的PCCrFVIIa、甚至考慮透析

 

dabigatran       pradaxa 75110150 mg/tab普栓達

 

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機轉  高度選擇性的凝血因子ThrombinIIa)直接競爭性抑制劑

用法用量  150 mg BID,有出血性風險者劑量降低為110 mg BID

 出血性風險:年齡>75歲、CHADS2分數≧3、體重<50公斤、有胃腸道出血史、中度腎功能受損CrCl 30-50 ml/min

 依照腎功能調整劑量:CrCl 30-50 ml/min ➝ 110 mg BIDCrCl 15-30 ml/min ➝ 75 mg BIDCrCl<15 ml/min ➝ 禁用

交互作用

 可以空腹或是併服食物

 rifampin:大幅減少藥物血中濃度,避免併用rifampin

與可邁丁的差別

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出血處置   使用解毒劑 praxbind2.5 g/50 ml/bot

解毒劑  praxbind 是人類化的單株抗體,可以精準抓住 dabigatran

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praxbind一盒裡面有兩瓶各 2.5 g/50 ml 小瓶,總共5 g

 

適應症   適用在緊急手術或是無法控制的重大出血,逆轉「dabigatran的抗凝血作用

用法用量   5 g praxbind不用根據凝血功能調整劑量,靜脈滴注給藥,一瓶滴完後再滴另外一瓶

 使用前先用生理食鹽水沖洗管路,避免解毒劑吸附在管壁上造成效果變差

 目前沒有兒童建議劑量,也沒有相關的使用經驗

儲存  冷藏在攝氏 2-8度的環境,不過不可以冷凍,如果無法冷藏,室溫下可以保存兩天;原裝盒是避光儲存,開封未避光下只能存放六小時

副作用  頭痛、低血鉀、譫妄、便秘等
 

 

💔 傳統和新一代抗凝血藥物比較   新一代抗凝血藥物(New oral anticoagulantsNOAC

 

新藥物

 不用測「INR

 藥物食物交互作用比較少

 重大出血風險比較低、顱內出血風險比較低

▶ 某些劑量的藥物效果比可邁丁好:dabigatran 150 mgapixaban

 起始作用快、半衰期短NOAC間可以直接停藥轉換成另一種品項;因為半衰期比較短,手術前只需要停藥個1-2天,比較方便、可邁丁需要停藥5-7天,比較不方便

 

新藥物

 腸胃道出血風險增加

 沒有專一解毒劑,不過普栓達(dabigatran)可以使用praxbind

 價格比較貴

 不能使用在嚴重腎功能不良的病患

 停藥時,中風和栓塞的風險比傳統藥物可邁丁高:因為半衰期跟可邁丁(大約40小時)比起來短很多,rivaroxaban(大約5-9小時)dabigatran(大約12-17小時)apixaban(大約12小時),停用藥物時會比停用可邁丁更快失去抗凝血的保護力,有相對比較高的栓塞風險 ➝ 常常忘記吃藥、服藥配合度不佳的病患,選用新藥物反而比可邁丁有更高的風險

 

可邁丁優點

 不需要依照腎功能調整劑量

 有解毒劑使用:維生素K

 只能使用可邁丁的三大族群:換過心臟金屬瓣膜者、風濕性心臟病造成的二尖瓣瓣膜狹窄者、腎功能第四/五期的患者(洗腎)

 

可邁丁缺點

 起始作用慢、半衰期長、劑量調整不易,治療濃度範圍狹窄、需要定期抽血監測「INR

 常常因為出血導致病人住院

 藥物和食物交互作用多

 

➪➪ 如果病人已經服用可邁丁,INR也控制在穩定極佳的範圍內,並且很少有出血的現象,不需要特別轉換成新一代的藥物使用

 

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